脾切除治疗慢性肝窦阻塞综合征致巨大脾脏1例
李浩 薛红利 汤善宏
西部战区总医院消化内科
编者按：为了帮助临床肝病医生扩宽视野、丰富实践，培养临床思维能力，《国际肝病》特邀请西部战区总医院消化内科汤善宏教授团队共同打造“Liver疑难病例”专栏。本栏目汇集了汤善宏教授团队多年临床诊治工作中所遇到的“经典病例”，同时也将定期搜集知名学术期刊所刊发的或复杂或罕见的临床病例，重点阐述各种肝病的诊疗思路，为广大同道提供宝贵的临床借鉴。
(资料图片仅供参考)
主题述评
肝窦阻塞综合征（hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSOS），又称肝小静脉闭塞病，是一种肝血管疾病，通常表现为肝窦、肝小静脉和小叶间静脉内皮细胞的损伤，腹胀、肝区疼痛、黄疸、腹水、肝肿大是HSOS的常见临床表现[1]。据文献报道多以急性肝坏死及腹水就诊，治疗以抗凝、经颈内静脉门体分流术（TIPS）及肝移植为主。
在病因方面，西方国家HSOS多因服用细胞毒物或免疫抑制剂引起[2,3]，而在中国，摄入含有吡咯烷类生物碱（pyrrolidine alkaloid，PA）的中草药是HSOS的主要原因[4,5]。我国PA-HSOS患者的误诊率高达92.18%，6个月死亡率为77.55%[6]。目前，尚无针对PA-HSOS的特异性疗法，一旦确定诊断，应立即停止服用PA相关物质，并给予保肝、利尿、改善微循环等支持治疗，积极处理相关并发症[7]。
肝肿大及门脉高压是急性HSOS常见并发症，脾肿大及三系减低则是其慢性进展的表现[8]。本文报道1例以巨大脾脏伴消瘦乏力为主要临床表现的慢性PA-HSOS患者，经多学科团队讨论后制定脾切除术及术后抗凝治疗等综合治疗方案，成功纠正PA-HSOS相关肝损害及脾功能亢进所致三系减低。患者术后8个月复诊，乏力症状明显好转，体重增加20 kg，血常规、肝功能、凝血恢复正常。
病例简介
患者，女，54岁。
主诉：厌油半年，加重伴乏力7天。
现病史：患者于半年前无明显诱因出现厌油，无恶心、呕吐、腹痛、腹泻、腹胀、乏力等不适，未引起重视。5个月前患者偶然间发现左腰部包块，具体大小不详，触之无压痛，未就诊治疗。7天前患者无明显诱因出现全身乏力，仍有厌油，无尿黄、腹痛、腹胀、腹泻、畏寒、发热等不适，就诊于当地医院，查血常规示：RBC 3.38×1012/L、血红蛋白 95 g/L、WBC 1.10×109/L、PLT 50×109/L，腹部彩超示肝脾肿大，未行特殊治疗。患者为进一步诊治来我院就诊，门诊以“肝脾肿大”收入我科。
既往史：患者既往无肝病史。
体格检查: 身高1.55 m，体重46 kg。贫血貌，全身皮肤及巩膜无黄染，全身浅表淋巴结未扪及肿大，肝脾肿大（肝肋下4横指，脾肋下8横指）。
实验室检查：入院后查血常规示：WBC 1.29×109/L、血红蛋白97 g/L、PLT 52×109/L；肝功能检查示：白蛋白32.0 g/L、前白蛋白57 mg/L、总胆红素35.9 μmol/L、ALT 155.9 U/L、AST 212.7 U/L、γ-GT 241.2 IU/L、ALP 830.1 IU/L；凝血四项示：纤维蛋白原1.26 g/L、活化部分凝血活酶时间43.40秒、凝血酶时间22.50秒，B型钠尿肽正常、肝炎病毒系列阴性、自身免疫抗体阴性、TORCH阴性、EB病毒DNA阳性。
影像学检查：肝胆胰脾彩超示：肝脏增大，慢性肝病损害可能，有形成肝硬化倾向，门静脉增宽，重度脾肿大。腹部CT显示：肝脾肿大、轻度淤血表现，门静脉、脾静脉及肠系膜上静脉增粗，肝静脉较细且僵直（图1）。胃镜检查未见曲张静脉。
图1.腹部增强CT检查及冠状位重建 （A）静脉期：肝脾肿大伴轻度淤血；（B）冠状位重建：门静脉、脾静脉及肠系膜上静脉增粗，肝静脉较细且僵直
病理活检：骨髓活检显示：骨髓增生活跃。肝组织活检显示：汇管区小叶间静脉扩张，小胆管形态、数目正常，间质少量炎细胞浸润，汇管区周围肝细胞轻度脂肪变性，肝窦广泛扩张、淤血，以腺泡三区为主，库普弗细胞增生，红细胞渗入窦周间隙，伴肝细胞萎缩，中央静脉无明显异常，符合HSOS的组织病理学改变（图2）。
图2.肝穿刺活检结果 （A）汇管区小叶间静脉扩张，小胆管形态、数目正常，间质少量炎细胞浸润，汇管区周围肝细胞轻度脂肪变性；（B）肝窦广泛扩张、淤血，以腺泡三区为主，库普弗细胞增生，红细胞渗入窦周间隙，伴肝细胞萎缩，中央静脉无明显异常
诊断及治疗经过：综上所述，门脉高压相关巨大脾脏、脾功能亢进导致血三系降低、乏力是患者此次就诊的主要原因，患者门静脉高压多考虑系肝小静脉闭塞导致，再次追问病史，患者2年前曾食用土三七粉炖猪蹄两次。因此，结合患者诱因、症状、体征、影像学及病理学，最终诊断为PA-HSOS伴脾功能亢进。
患者此次就诊的主要矛盾为巨大脾脏导致三系尤其是白细胞重度低下，乏力症状逐渐加重且难以改善，感染风险极高，因此纠治巨脾对临床转归价值最大。经检索文献，目前尚无脾栓塞及脾切除治疗PA-HSOS的相关报道。
经与血液科、感染科、病理科、肝胆外科等相关科室进行MDT讨论后，为患者制定脾切除术及术后抗凝治疗等综合治疗方案。在患者及其家属充分知情同意后，于2019-09-24行脾切除术，术中镜下可见肝脏呈“花斑样”淤血改变，肝圆韧带扩张分流（图3）。
图3. 脾切除术镜下改变 （A）肝脏呈“花斑样”淤血改变；（B）肝圆韧带扩张分流
术后脾脏病理示：慢性淤血性脾肿大。术后予以抗感染、抗血小板、抑酸、保肝营养支持等对症治疗。术后第4天复查血常规示：RBC：3.24×1012/L，WBC：7.70×109/L，PLT：428×109/L和血红蛋白：95 g/L；TBil：22.8 μmol/L，AST：80.6 U/L，ALT：137 U/L。患者术后一般状况可，复查血三系较术前显著回升，遂安排出院并定期随访。
术后3周复查血常规示：RBC：4.02×1012/L，WBC：7.11×109/L，PLT：183×109/L，血红蛋白：117 g/L；肝功示：TBil：11.8 μmol/L，AST：71.3 U/L，ALT：89.3 U/L，D-二聚体：2.47 mg/L，继续华法林抗凝等治疗。
术后8月随访，患者乏力症状明显好转，体重较术前增加20 kg，复查血常规示：RBC：4.57×1012/L，WBC：7.40×109/L，PLT：217×109/L，血红蛋白：138 g/L；肝功示：TBil：12.0 μmol/L，AST：42.9 U/L，ALT：37.4 U/L，D-二聚体：0.33 mg/L，血常规、肝功能、凝血达到正常水平。
专家点评
肝脾肿大是血液系统疾病的常见体征。肝脾肿大常见的血液系统疾病包括骨髓纤维化、各种类型淋巴瘤、急慢性白血病、噬血细胞综合征及溶血性疾病等[9]。病史、体格检查、影像学和骨髓检查是诊断和鉴别诊断的重要工具。该患者病史不支持血液病，影像学检查示肝脾肿大，通过骨髓病理学检查提示代偿性增生改变可排除血液系统疾病。肝穿刺活检结果可见肝窦扩张，并排除肝硬化，因此诊断考虑肝脏疾病继发脾功能亢进。
病毒、细菌、钩端螺旋体、寄生虫等感染均可导致肝脾肿大，包括CMV、EBV、HIV、布氏杆菌、伤寒杆菌、疟原虫、杜氏利什曼原虫、血吸虫等[10]。本例患者实验室检查示EB病毒DNA（+），需排除传染性单核细胞增多症可能，该疾病为自限性疾病，病程短（约1～3周），典型临床表现为发热、咽痛、淋巴结肿大，外周血中淋巴细胞显著增多且常见异常淋巴细胞，肝脾肿大多为异常的多形性淋巴细胞浸润引起。该患者无发热病史，病程长，血常规示单核细胞和异型淋巴细胞均正常，肝组织病理学改变也不支持，综上可排除传染性单核细胞增多症可能。
该患者以肝脾肿大、三系降低为主要临床表现就医，首先要考虑血液系统问题，经骨髓穿刺示骨髓为增生活跃，系血液中三系降低的生理性代偿所致，而非骨髓造血能力低下导致贫血；患者增强CT示门静脉、脾静脉和肠系膜上静脉均明显增宽，提示门脉血回流肝脏阻力增大，符合门脉高压表现，因此重点考虑门脉高压引起。因此对患者行肝穿刺病理活检发现没有假小叶形成，基本可排除各种原因导致肝硬化；肝窦广泛扩张，中央静脉基本正常，说明门脉高压的根源在于肝窦与中央静脉之间，即肝小静脉闭塞[11]。肝窦广泛扩张需排除淤血性肝病包括布加综合征、右心衰、缩窄性心包炎等，病理提示中央静脉基本正常，腹部增强CT肝静脉纤细，不符合淤血性肝病的改变，可排除中央静脉之后包括肝静脉、下腔静脉及心脏问题等导致的门脉高压。
《吡咯生物碱相关肝窦阻塞综合征诊断和治疗专家共识意见》及“南京标准”的推广应用，对PA-HSOS的诊治具有深远的指导意义[12,13]。PA-HSOS的典型临床表现包括肝区不适、肝大、黄疸、腹水、食管胃底曲张静脉、腹胀、纳差等。实验室检查主要表现为：血清总胆红素升高，可伴有ALT、AST、ALP、GGT异常，凝血功能多表现为活化部分凝血酶原时间、凝血酶原时间轻度异常、D-二聚体升高，腹水多为漏出液[14]。特征性的CT表现包括肝脏密度不均匀或弥漫性降低，静脉期和平衡期呈不均匀地图样或斑片状强化，肝段下腔静脉受压变细和肝静脉显示不清[15,16]。腹部超声造影同样可见动脉期、静脉期以及延迟期均呈现地图样不均匀强化[17]。
研究表明，PA-HSOS的发病程度与PA的浓度、持续时间等密切相关，引起HSOS的最低PA含量估计为7.58 mg/d[8]。该患者2年前服用“土三七”含量相对较低，对肝小静脉损伤不严重，没有出现肝脏淤血坏死、大量腹水，因此患者肝脏增强CT并未出现“地图样”或“花斑样”等急性肝窦阻塞综合征的典型表现。文献报道，奥沙利铂相关HSOS的发展是一个相对慢性的过程，从肝窦扩张、出血到形成门静脉高压，往往持续数月，并伴有肝结节再生增生、脾肿大、血小板减少，腹水相对少见[18]。
该患者服用PA后发病过程与奥沙利铂相关HSOS相似，肝小静脉受损后内皮细胞脱落及微血栓形成导致肝窦扩张及门脉增宽，门脉压力轻度升高（无食管胃底曲张静脉），脾静脉因走行迂曲进一步增加回流阻力，压力传导至脾门区时显著增高，经过两年恶性循环最终导致脾脏淤血肿大，因此出现了患者以巨大脾脏导致血三系降低尤其是白细胞降低为主要临床表现就医的特殊现象。
另外从治疗效果看，患者抗凝治疗后凝血功能及肝功能恢复，也支持肝窦阻塞综合征的诊断[19]。结合患者服用“土三七”病史、临床表现、辅助检查、抗凝治疗效果等，最终诊断为慢性肝窦阻塞综合征伴脾功能亢进。
HSOS患者的预后存在较大差异性，临床观察仅适用于自限性轻度PA-HSOS，而中度或重度PA-HSOS需要进一步药物治疗，甚至肝移植治疗[20]。本病患者摄入的PA药物浓度相对较低，对肝窦及肝小静脉损害相对较轻，因此未出现急性肝窦阻塞综合征相关大量腹水、肝衰竭等表现，但PA对肝微循环有一定影响，致门脉回肝脏阻力增大，出现相对较轻的门脉高压。
根据指南及文献报告，TIPS术是降低患者门脉压力的重要方法，主要是针对大量腹水、上消化道曲张静脉破裂出血等严重并发症，该患者虽然门脉主干明显增宽，但无食管胃底曲张静脉或大量腹水，因此TIPS门体分流对该患者不太合适[21]。
患者因巨大脾脏导致血三系降低尤其是白细胞降低就医，可行脾栓塞介入治疗。然而行脾栓塞术不易把握治疗程度，栓塞范围不足则达不到治疗脾亢的效果，若栓塞范围过大，因患者白细胞重度低下，继发坏死及化脓感染风险非常大，因此不作为常规推荐。如果药物和介入治疗不适用或无效，末期HSOS患者则考虑肝移植，但肝移植对PA-HSOS患者的有效性尚无定论。
患者表现为继发于慢性PA-HSOS的门静脉高压伴脾功能亢进，导致三系降低，尤其是白细胞水平重度低下，引起乏力为就诊原因，如果无法改变三系降低，患者生存质量会显著降低，甚至威胁患者生命。因此改善脾功能亢进是该患者治疗最主要的方向[22,23]。
经文献检索，目前尚无脾切除治疗肝窦阻塞综合征报道。根据指南推荐，脾切除的适应证包括外伤性脾破裂、门静脉高压脾功能亢进、脾脏占位性疾病、血液系统疾病等；禁忌证包括骨髓纤维化、再障等造血功能低下疾病[21]。脾切除术争议较大，各有利弊，需要结合实际情况进行评估[24]。该患者为慢性肝窦综合征所致巨大脾脏，暂无手术禁忌证，可行脾切除术。
研究表明，抗凝治疗对改善脾切除术后患者预后具有重要意义，抗凝治疗可以降低门静脉系统血栓形成的发生率且不增加出血的风险[25]。患者脾切除及术后抗凝治疗后，脾功能亢进明显好转，术后8月复查血常规、肝功能等各项指标均基本达到正常水平。因此，本例患者的成功实践表明，脾切除加术后抗凝治疗对肝窦综合征合并脾功能亢进是可行的，进一步研究有望填补相关指南的空白。
总之，本病例为一名女性，主因肝脾肿大、三系降低就医，影像学检查未出现“地图样”或“花斑样”等急性肝窦阻塞综合征的典型表现。患者既往有服用土三七病史，结合症状、体征、影像学、病理学等，最终诊断为慢性PA-HSOS伴脾功能亢进。目前国内尚无针对PA-HSOS的特异而有效疗法，去纤苷是唯一被证明可有效预防和治疗HSOS的药物，但在我国尚未上市[26]。一旦确诊HSOS，应立即停止服用PA相关物质，并给予保肝、利尿、改善微循环等对症支持治疗，积极处理相关并发症。
HSOS致脾大伴脾功能亢进是该患者的核心问题，该患者并不适用TIPS、脾栓塞等介入治疗，能否行外科脾切除治疗肝窦阻塞综合征目前尚无报道，经过多学科讨论，为患者制定脾切除术及术后抗凝治疗等综合治疗方案。在患者及其家属充分知情同意后行腹腔镜下脾切除术并给予术后抗凝治疗，术后8月复查血常规、肝功能、凝血等各项指标均基本达到正常水平，患者乏力症状明显改善。该病例系首例采用脾切除术治疗慢性PA-HSOS的成功案例，通过多学科讨论明确诊断并制定科学的治疗方案，旨在为该类特殊患者的诊疗提供经验借鉴。
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撰稿人
李浩，西部战区总医院消化内科，毕业于空军军医大学，博士。从事消化系统疾病、肝病诊疗工作，特别是疑难肝病领域，包括肝损伤、代谢相关性脂肪肝病、肝硬化、肝癌等，主攻方向为门脉高压、肝癌等肝病介入治疗。在SCI 期刊发表论文10余篇，其中以第一及共一作者发表论文6篇，参与课题2项。
撰稿人
薛红利，西部战区总医院消化内科主治医师，医学硕士，毕业于四川大学华西医院。主要从事消化系统疾病的诊治，有丰富的临床经验，擅长病毒性肝炎、肝功能衰竭、肝硬化及并发症、消化道出血、消化系统肿瘤、重症胰腺炎、炎性肠病等疾病的诊断及治疗。参加1项国家自然基金面上项目，1项国家自然科学基金青年项目，多项省部级科研课题，发表学术论文10余篇（其中SCI 3篇）。
审稿人
汤善宏，西部战区总医院消化内科主任
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